Il est en partie représentatif de la fête mexicaine du Jour des Morts, ou Dia de los Muertos. Cette fête a lieu chaque année pour célébrer la mort plutôt que pour la pleurer. Les gens inondent les rues de tout le Mexique portant des masques comme celui que porte la petite fille dans le tableau. Un autre symbole du festival est la fleur jaune qu'elle tient, très probablement la fleur de tagète, qui est la même que les gens placent sur les tombes pour marquer cette célébration. Le masque au sol est un visage de tigre, qui ressemble apparemment à celui que Frida avait chez elle.
La peinture est également interprétée comme étant symbolique du genre de vie vécue par Frida et de ses sentiments profonds. La peinture a un sous-titre - She Plays Alone - parce que Frida se sentait souvent très seule et triste. Elle a eu divers problèmes de santé à la suite d'un accident lorsqu'elle était enfant qui l'a amenée à s'isoler. Elle a également eu un mariage tumultueux, causant encore plus de souffrance émotionnelle. L'isolement de la petite fille dans le tableau se fait sentir à travers l'arrière-plan et le grand espace ouvert. Le paysage suggère l'isolement avec son immensité et même le ciel nuageux et maussade.
Cette peinture a été exposée à Paris et à New York au fil des ans depuis sa création. Il a une histoire intéressante d'être passé entre différentes mains. À l'origine, Frida a offert le tableau à son amie, l'actrice Delores del Rio, également mexicaine. Il s'est ensuite retrouvé dans une collection privée à Monterey en Californie pendant un certain temps. Aujourd'hui, il est exposé au musée d'art de la ville de Nagoya à Nagoya, au Japon. Frida a reçu beaucoup de reconnaissance pour ses peintures émotionnelles et symboliques, dont Fille avec un masque de mort (Niña con máscara de calavera), et son influence est toujours présente aujourd'hui.
